当炸鸡、奶茶、红油火锅成为日常饮食的一部分，人们往往只担心体重秤上的数字变化。然而，一种更为隐蔽的健康威胁——抑郁症，也在悄然逼近。流行病学研究早已揭示肥胖与抑郁症之间存在高度共病现象，但两者之间的生物学联系长期以来一直未被阐明。

近日，西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科马现仓教授团队在《分子精神病学》期刊上发表了一项原创研究，首次完整揭示了长期高脂饮食通过“肠道菌群失调—花生四烯酸（AA）代谢风暴—小胶质细胞激活—神经炎症”这一级联通路诱发抑郁症的机制。

为了还原高脂饮食与抑郁症之间的因果关系，研究团队构建了长期高脂饮食喂养的小鼠模型。结果令人警醒：模型小鼠不仅表现出蔗糖偏好下降（快感缺失）、强迫游泳不动时间延长（行为绝望）、社交回避等典型抑郁样行为，其严重程度甚至与慢性应激模型相当。慢性应激模型是通过连续数周对动物随机施加各种不致命的生活“小麻烦”，来模拟人类长期承受精神压力、逐渐陷入抑郁的过程，是国际公认的诱导抑郁样行为的经典造模方法。

借助多组学整合与靶向脂质组学分析，研究团队绘制出一条完整的病理通路。首先，肠道菌群紊乱打破了多不饱和脂肪酸（PUFA）稳态。高脂饮食重塑了肠道微生态，导致PUFA代谢严重失衡。接着，AA代谢风暴席卷全身。在菌群失调的驱动下，促炎性的ω-6族代谢物（尤其是AA）急剧升高，而抗炎性的ω-3族代谢物显著减少，一场促炎脂质“风暴”在体内形成。随后，AA突破血脑屏障，激活大脑中的“免疫哨兵”。质谱分析显示，“风暴”中的AA成功穿越血脑屏障，涌入前额叶皮层和海马体。在大脑中，过量AA迅速激活了常驻免疫细胞——小胶质细胞，免疫荧光证实其数量激增且呈现过度活化形态。最后，神经炎症全面暴发，侵蚀情绪中枢。被激活的小胶质细胞启动NF-κB信号通路，大量释放促炎因子，在前额叶和海马体引发神经炎症，最终表现为显著的抑郁样行为。

为验证AA的“元凶”地位，研究团队直接给予小鼠AA补充饮食，结果单凭AA就完整复刻了抑郁样表型，证实其为核心驱动因子。

面对这条清晰的致病链，研究团队将目光投向了一种安全、廉价且能透过血脑屏障的经典药物——阿司匹林（COX-1/COX-2双重抑制剂）。在为期8周的治疗干预中，阿司匹林显著逆转了高脂饮食小鼠的抑郁行为：蔗糖偏好回升，不动时间缩短，社交能力改善。

马现仓介绍，在机制上，阿司匹林实现了双重精准干预。阿司匹林从源头截流，抑制COX介导的ω-6促炎性前列腺素类物质的合成，从上游降低大脑AA负荷；同时实现“战场灭火”，直接抑制小胶质细胞过度活化，阻断NF-κB通路，使神经炎症环境恢复稳态。

这一发现不仅为代谢性抑郁提供了从菌群到神经炎症的完整理论框架，更将COX-1/COX-2确立为极具转化潜力的干预靶点。马现仓表示，在现有抗抑郁药有效率不足50%、复发率居高不下的困境下，阿司匹林的“老药新用”策略有望为营养精神病学领域带来临床转化新可能。（本报记者 王禹涵）

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